En el año 2154 y tras un viaje de casi seis años criogenizado, Jake Sully, un ex-marine parapléjico, llega al planeta Pandora, reclutado, tras la muerte de su hermano gemelo, científico, para formar parte del Programa Avatar.
Con él los científicos, al mando de la doctora Grace Augustine tratan de actuar sobre el terreno sin que les afecte su atmósfera tóxica mediante "avatares", cuerpos controlados remotamente y creados combinando ADN humano con el de los nativos, los Na'vi, y con los que unos "conductores" humanos (Jake, Norm y la propia Grace) sintonizan su sistema nervioso.
El objetivo del consorcio que creó el enclave es extraer Unobtanium, un mineral que podrá solucionar la crisis energética de la Tierra, con el respaldado de un ejército de mercenarios.
En su primera misión, Jake, embestido por un gigantesco animal, debe huir y separarse de sus compañeros, debiendo utilizar sus habilidades como soldado para librarse de las alimañas que le acechan al anochecer, siendo rescatado por Neytiri, una hembra Na'vi que conoce su lenguaje y que le lleva ante Eytukan, su padre y jefe de los Omaticaya para que decida junto con Mo'at, su madre e intérprete de la voluntad de Eywa, su deidad, qué hacer con él, resolviendo que Neytiri lo instruya en sus costumbres y habilidades.
Entre ellas está la de montar a los Pa'li, animales similares a los caballos y a los Ikran, gigantescos pájaros, con los que se intercomunican a través de su cabello, siendo aceptado como Omaticaya tras conseguirlo, eligiendo tras ello como pareja a Neytiri.
Regresa entretanto cada noche a su forma humana y comunica sus conocimientos a sus compañeros, incluido el coronel Miles Quaritch, lo que hace que Grace decida trasladarse a las montañas flotantes de Hallelujah, para evitar las interferencias de los militares.
Pero estos, al ver que Jake no logra convencer a los Omaticaya para que abandonen pacíficamente su hogar, el Árbolmadre, bajo el cual está el mayor yacimiento de Unobtanium, deciden intervenir, viendo cómo Jake se une a la causa Na'vi por lo que le dan una hora más para convencerlos, aunque en vez de conseguirlo lo apresan junto con Grace.
Las naves comienzan entonces su ataque con gases y bombas incendiarias, provocando la caída de Árbolmadre la muerte de montones de Na'vi, entre ellos Eytukan, decidiendo Mo'at desatar a Jake y a Grace, y pidiendo al primero que los ayude.
No podrán hacerlo, pues son desconectados y arrestados, debiendo acudir Trudy, la piloto de su nave a liberarlos, huyendo hacia Hallelujah, siendo Grace herida y muriendo.
De vuelta, Jake logra dominar al gran Toruk, la mayor ave del planeta, convirtiéndose en el sexto "Toruk Makto", líder de los Na'vi, que consiguieron dominar a Toruk. Y con él se presentará ante los Omaticaya, aceptando tanto estos como el resto de tribus su liderazgo, uniéndose para la lucha con la colaboración de Tsu'Tey, su enemigo hasta entonces.
Pero Quaritch decide atacarlos y, aunque los Na'vi, junto con Trudy los sorprenden y causan algunas bajas, son menos fuertes y mueren Tsu'Tey y Trudy, hasta que se alían con ellos las fuerzas de la naturaleza, y la fauna local ataca y destruye a los soldados.
Jake, consigue evitar que destruyan el árbol sagrado y acaba con la nave nodriza pese a lo cual Qaritch, sobre un robot logra escapar y trata de acabar con Jake, impidiéndoselo Neytiri que acaba con él, debiendo tras ello evitar que Jake muera al haber sido desconectado.
Acabada la guerra Jake decide acabar con su cuerpo humano logrando que el espíritu de este pase al se su avatar gracias a las oraciones de Mo'at y los Na'vi.